盘点心血管类标志物有哪些？

      心血管生物标记物( Biomarkers )在心血管疾病的预测、诊断、危险分层、药物选择、预后评估等方面都有十分重要的作用。目前心血管疾病主要的Biomarkers有CK、CK-MB、 myoglobin肌红蛋白，CRP/hsCRP、LDL-c/HDL-c.HCY( homocysteine高半胱氨酸) cTnI/cTnT、ANP、BNP/NT-ProBNP等等。但这些Biomarkers尚不够特异和敏感，难以满足预测、早期诊断、病程分级和预后判定的要求。近年来由于“组”生物学和病理生理学的进展，心血管疾病的Biomarkers的研究亦取得了很大的进步，提出和发现了300多种新的各种类型和分层的 Biomarkers，有力地推动了心血管疾病的临床和基础研究，成为心血管研究的一个热点。这些新发现和提出的 Biomarkers，大体上可分为以下十大类︰

      1.急性冠状动脉综合症(ACS)和急性心梗的Biomarkers :主要有MicroRNAs、GDP-15( Growth differentiation factor -15生长分化因子15)H-FABP(心型脂肪酸结合蛋白)sLOX-1(人可溶性凝集素样氧化低密度脂蛋白受体1( sLOx-1)、MPO(髓过氧化物酶)IMA(缺血修饰白蛋白)IL-10、IL-6、CD40L（白细胞分化抗原配体）CXCL16(趋化因子配体16 )、ET1/cTproET1、MRproANP ( midregional pro-atrial natriureticpeptide )、MRproADM等等。

     2.心功能不全(HF )的 Biomarkers :主要有Osteopontin (骨桥蛋白(osteopontin,OPN))( OGP(成骨生长肽))GDF-15(生长分化因子15)CTGF(结缔组织生长因子)TWEAK（肿瘤坏死因子样凋亡的微弱诱导剂(tumor necrosis factor-like weak inducerof apopto-sis,TWEAK) )、 AnnexinA5（膜联蛋白A5 ( annexinA5 ,简称Anx A5 )Secretograninll (分泌粒蛋白2 )、Pentraxin3 ( (pentraxin 3,PTX-3))、GALectin3(半乳凝素3)、CA125、DLIFs ( Digoxin-like immunoreactive factors 地高辛样免疫活性因子)OLF(强心类固醇( DLIF、OLF ) Neureagulin-1β( NRG-1β神经调节蛋白-1β)Urocortin ( Ucn属于促肾上腺皮质激素释放激素（CRH)家族的新成员)Apelin (心血管活性多肽，其与血管紧张素Ⅱ (AngⅡ )具有同源性，属于RAS的新组分，Apelin存在于人及小鼠脂肪细胞，大鼠胰岛!)ST2(白细胞介素-1受体家族成员ST2，白细胞介素-33 ( IL-33 )是ST2的功能配体。IL-33/ ST2信号途径)Adiponectin(脂联素)等。

      3.动脉粥样硬化( CAD or AS )的Biomarkers :主要有LP-PLA(脂蛋白磷脂酶A).ApoA1(载脂蛋白A1)、ApoB100、Lp(a)(脂蛋白a)、OX-LDL(氧化修饰型低密度脂蛋白)、MDA-LDL(丙二醛(MDA)修饰型LDL)、sRAGE(可溶性糖基化终产物受体)、sFASL、MCP-1(单核细胞趋化蛋白-1)、ICAM-1(细胞间粘附分子-1)、VACM(血管细胞粘附分子)、PAI(纤溶酶原激活剂抑制物1(plasminogenactivatorinhibitor1,PAI1)、PaPPA(血清妊娠相关蛋白A)、CystatinC(胱抑素C血清胱抑素C(Cystatin C也称半胱氨酸蛋白酶抑制剂C))、D-Dimer、GP-BB(血清糖原磷酸化同功酶)、MMPs、Cathepsins(组织蛋白酶类)等等。

     4.心肌肥厚相关的Biomarkers :主要有ACE、AGT-I血管紧张素原(angiotensinogen,AGT)、IGF-1 ( insulin and insulin-like growth factor-1]胰岛素和胰岛素样生长因子-1)IGFBP-1(胰岛素样生长因子结合蛋白-3)TGF-B(转化生长因子-嘿transforming growthfactor-β,TGF-β))CTGF(结缔组织生长因子( CTGF )、EGF( (Epidermal Growth Factor表皮生长因子、Collagens（胶原)、Calcineurin (心肌钙调神经磷酸酶(Calcineurin)、MMPs/TIMP（组织金属蛋白酶抑制剂-1)、TNF-β（肿瘤坏死因子α )sTNFR1(可溶性肿瘤坏死因子受体1 )、 sFas/sFasL、Aldosterone(醛固酮)、CYPIIB2(醛固酮合成酶).、ET、IL-6以及NF-KB(核因子-kB)、AP-1(活化蛋白-1)、STAT-5(转录激活因子5)、SMADs(Smads蛋白家族: Smads家族蛋白在将TGF-β信号从细胞表面受体传导至细胞核的过程中起到关键性作用)、NFAT(nuclear factor of activated T cells 活化T细胞核因子)、MEEF-2等转录因子等。

      5.内皮功能损伤相关的 Biomarkers :主要有vWF、sFasL、STM(可溶性血栓调节蛋白)TFPI (组织因子途径抑制因子(tissue factor pathway inhibitor,TFPI)、P-Sel ( P-选择素P-sel )TAT、ADMA/SDMA(不对称二甲基精氨酸( asymmetricdimethylarginine,ADMA)是 NOS的内源性竞争性抑制剂.SDMA是ADMA生物学上无活性的立体异构体)ET-1、Annexin(钙依赖性磷脂结合蛋白)PAF-1(血浆血小板活化因子1 ) eNOS、PGI2、Endostadin(内皮抑素)Integrin(整合素)ICAM、VACM、HMGB-1（高迁移率蛋白-1)等等。

     6.炎症相关的 Biomarkers :主要有hs-CRP、IL-6、IL-10、IL-18、IL-33、IL-1/IL-1RA、TNF-β、MCP-1(单核细胞化学趋化蛋白质1 )COx-2、PPAR-R(过氧化物酶体增殖物激活受体)CD40L、Neoptierin (一种鸟苷三磷酸（GTP )的分解代谢的产物，作为免疫系统的细胞活化标志)、Amyloid A ( SAA，血清淀粉样蛋白A）等等。

     7.脂蛋白及其相关的 Biomarkers :主要有LP-PLA2、OX-LDL、MDA-LDL(丙二醛修饰的低密度脂蛋白)Lp(a)、ApoA1.ApoB100、Praraoxonase-1( Paraoxonase 1(PON1)is a HDL-associated enzyme that catalyzesthe hydrolysis of lipid peroxides in LDLand HDL and has been postulated as a member of the plasma antioxidant

system )PLTP（磷脂转移蛋白)、LOX-1(血凝素氧化低密度脂蛋白受体-1)、MPO（髓过氧化物酶)Adiponectin （脂联素) Leptin(瘦素）等等。

     8.凝血及纤溶活性相关的Biomarkers:主要有PF-4(血小板因子4 )TPA（组织纤溶酶原激活剂)vWF(血管性血友病因子)、PAI-1(纤溶酶原激活物抑制因子1)β-TG( β-thrombocyte globulin]p-血小板球蛋白)TAFI （凝血酶激活纤溶抑制物)PAP(纤溶酶抗纤溶酶复合物)D-Dimer、PDGF(血小板衍生生长因子)P-Sel(P-选择素) sCD4OL等等。

       9.血管生成相关的 Biomarkers :主要有VEGF （血管内皮生长因子)、PIGF ( placentagrowth factor]胎盘生长因子)HGF(造血生长因子)FGF(成纤维细胞生长因子)CTGF（结缔组织生长因子)PDGF (血小板源性生长因子)、GCSF（粒细胞集落刺激因子)PLGF (血小板生长因子)、SCF（干细胞因子)EPO、MMPS/TIMP(基质金属蛋白酶(MMPs)/基质金属蛋白酶抑制剂(TIMP)) Ang-1(血管形成素-1)等等。

     10.应激和组织坏死相关的Biomarkers:除了已知的ANP、BNP、NT-ProBNP( N末端脑钠肽前体(NT-proBNP ) cTnC/cTn 以外，还有MRproANP、MRproADM ( ADM-肾上腺髓质素)OX-LDL(氧化低密度脂蛋白)LP-LPA2、MOP(甲氧补骨脂素﹖)NADPH氧化酶、FABPs(脂肪酸结合蛋白)FFAu(未结合游离脂肪酸(unbound free fattyacids,FFAu))IMA(缺血修饰清蛋白)以及心血管钙化相关的MBP-2(髓磷脂碱蛋白﹖)OPN(骨桥蛋白，骨调结素入OPG(骨保护素)MGP(基质Gla蛋白matrix Gla protein,MGP)、Chromogranin B(嗜铬粒蛋白B)，FGF-23 ( fibroblast growth factor 23，成纤维细胞生长因子23)、ucMGP(非羟基化基质Gla蛋白uncarboxylated matrix Glaprotein,)和胎球蛋白-A等等。

      相关的 Biomarkers还有很多，它们各具特色，可帮助心血管疾病的诊断和危险因子的分层评估。但仍不能完全满足特异、敏感、快捷、可以预测和预后的要求，特别是对于心血管急性事件如急性心肌梗塞、急性冠脉综合症、猝死、脑卒中等这样严重突发的预测、早期诊断、时间和预后有密切关系的疾病，至今仍缺少十分满意的 Biomarkers。目前多主张多种 Biomarkers 的组合应用，这不仅可以提高诊断的效率和准确性，进行危险因子的分层分析，而且可以指导合理和个体化的治疗，并进行预后的评估。但是，如何组合，目前仍缺乏可统一和有效的方案，需要进一步研究。当前，我们还应该建立心血管疾病Biomarkers的数据库，对Biomarkers进行梳理、分类和系统分析，提出不同心血管疾病预测、早期诊断、危险分层、药物选择、预后评估的 Biomarkers 的临床路线( Pathway ) , 进行更大规模多中心的临床试验。要特别加强心脏突发事件、脑卒中、急性心梗、急性冠脉综合症的早期预测和用药效果Biomarkers 的研发。此外，还应该将临床生化学检查与SNPs分析结合起来

    值得提出的是MicroRNA作为心血管疾病的Biomarkers可能具有重要的研究价值和实际应用前景。鉴于多数心血管病的Biomarkers多是多肽和蛋白质，都是基因表达的产物，它们都受着不同MicroRNA的网络调控，在心血管疾病的发生、发展中起着十分重要的作用。对同一个病理过程，同一种蛋白质和靶分子，常有正相和反相的不同MicroRNA的调控，可以更全面、更准确、更快捷的反映疾病的状态。目前MicroRNA的测定多用PCR技术,迅速、简便.经济、易行。最近,它作为一种新的灵敏的心血管疾病的Biomarkers已在临床试用,并已取得良好的效果。初步实验证明它对心梗的诊断较cTn和BNP更灵敏，更精确。目前已开始试用于心力衰竭、冠心病、急性冠脉综合症等疾病的诊断。此外，MicroRNA还可作为心血管疾病治疗的Targets，指导心血管病的分子治疗。因此，应用组合的多种MicroRNA作为心血管病的Biomarkers是一个值得研究和发展的方向。